L’intolleranza all’esercizio è un predittore indipendente di prognosi sfavorevole nel diabete. Il meccanismo sottostante l’associazione tra iperglicemia e intolleranza all’esercizio rimane indefinito. Un gruppo di ricercatori americani ha dimostrato che l’interazione tra ARRDC4 (proteina contenente il dominio arrestin 4) e GLUT1 (trasportatore del glucosio 1) regola il metabolismo cardiaco. In uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Circulation Research, gli stessi scienziati hanno indagato il ruolo di ARRDC4 nella patogenesi della miopatia cardiaca e scheletrica diabetica, per determinare se questo meccanismo influisce ampiamente sulle complicanze diabetiche. L’alta concentrazione di glucosio ha promosso la translocazione di MondoA nel nucleo, che ha aumentato l’espressione trascrizionale di Arrdc4, aumentato il traffico lisosomiale di GLUT1 e bloccato il trasporto del glucosio nei cardiomiociti, formando un meccanismo di feedback. Questo ruolo di ARRDC4 è stato confermato in cellule muscolari umane di pazienti diabetici di tipo 2. L’iperglicemia prolungata ha aumentato l’espressione miocardica di Arrdc4 in diversi tipi di modelli murini di diabete. Gli autori hanno quindi analizzato le anomalie cardiache e muscolari indotte dall’iperglicemia in topi carenti di insulina. L’iperglicemia ha aumentato i prodotti finali della glicazione avanzata e ha provocato stress ossidativo e dello reticolo endoplasmatico che ha portato all’apoptosi nel cuore e nel muscolo periferico. Tuttavia, la cancellazione di Arrdc4 ha aumentato il trasporto del glucosio nei tessuti e la respirazione mitocondriale, proteggendo il cuore e il muscolo dai danni tissutali. L’analisi emodinamica dello stress e il test di esaurimento sul tapis roulant hanno rivelato che i topi knockout per Arrdc4 avevano una maggiore riserva inotropica/cronotropica cardiaca con una maggiore resistenza all’esercizio rispetto agli animali di tipo selvaggio (WT) sotto diabete. Mentre erano coinvolti diversi organi nel meccanismo, la sovraespressione specifica del cuore (oltre i livelli osservati durante il diabete) utilizzando il virus adenoassociato suggerisce che alti livelli di ARRDC4 miocardico hanno il potenziale di contribuire all’intolleranza all’esercizio interferendo con il metabolismo cardiaco attraverso la sua interazione con GLUT1 nel diabete. Importante, la linea di topi con mutazione ARRDC4 ha mostrato una maggiore tolleranza all’esercizio, mostrando l’impatto terapeutico potenziale sulla cardiomiopatia diabetica interrompendo l’interazione tra ARRDC4 e GLUT1. In conclusione, ARRDC4 funge da regolatore delle tossicità indotte dall’iperglicemia verso il muscolo cardiaco e scheletrico, rivelando un nuovo quadro molecolare che collega l’iperglicemia alla miopatia cardiaca/scheletrica all’intolleranza all’esercizio.